很快，八條景定的擔憂就成為了現實。
就在上杉家還在北陸道、關東八國等地逐步穩固統治的同時，西國的正在不斷崛起的毛利家也沒有在嚴島之戰大勝後就此停下腳步，反而繼續向西不斷擴張著自己的勢力，意圖一舉兼並大內家領有的周防國和長門國。
正所謂勝利容易沖昏頭腦。
尼子家在吉田郡山城之戰以及大內家在出雲遠征的慘敗歷歷在目，毛利元就乘風破浪地攻入了大內家的領國周防國後，很快便發現了周防久珂郡的國人領主們並不歡迎毛利家的到來，反而是為了自保而節節抵抗，一度使得毛利軍在久珂郡一帶寸步難行。
之後，毛利元就不得不使用一種全新的戰術︰進攻村落之時，要找當地的先導役，殺一兩個村民，燒掉一些房屋，並全高當地村民降服；若是不從，立即派兵攻打，這樣其余村落就會因為害怕而降服。
毛利元就在萬不得已的情況下只能放棄迅速鯨吞大內家領的打算，從而轉變為穩打穩扎的戰術。雖然這樣的戰術前前後後一共花費了毛利家近三年的時間才完全兼並大內家的領國，但是卻成功鞏固了新奪領地的支配權，同時還掃清了大部分的潛在抵抗。
弘治元年冬季，毛利軍在成功攻入周防內陸地區的都濃郡後，再一次遇到了當地國人領主們的激烈抵抗。毛利軍最終又花費了數月的時間利用長期圍攻、阻斷救援的戰術迫使了當地國人領主們一個有一個主動開城投降。
在毛利家奪取都濃郡一郡之地後就相當于打開了大內家本據山口館的大門一般。
弘治二年，毛利軍在杉重輔的引導下，攻落了周防國最後的重鎮，也就是周防守護代陶家的本據富田若山城，討取了守將陶長房（陶晴賢長子）、陶貞明（陶晴賢次子）、問田隆盛（石見守護代）等人。
而此刻的大內家已經無法做出有效的抵抗了，大內家家督大內義長也只能被迫逃往長門國的且山城，準備做最後的抵抗。同時，大內義長還向自己的兄長大友義鎮（大友宗麟）求援，甚至還心生退往北九州一帶圖謀東山再起。
然而，大內義長的這些算盤全都在毛利元就的預計之中。毛利元就利用己方絕對的水軍優勢，早已封鎖了關門海峽（馬關海峽），防止了大內義長逃往北九州一帶的可能。
就在毛利家勝利在望的同時，卻因為過于追擊深入，遭到了西周防、長門等地還忠于大內家的國人領主們的沿途不斷襲擾，甚至他們還準備趁機偷襲毛利軍的小荷馱隊，或是意圖切斷毛利軍的後路。
由于深入敵後所導致的兵力越來越不足，毛利軍的士氣也在勝利在望之前越來越低。
值得慶幸的是，經過長時間的圍困，毛利軍于四月二日發起最後的 攻。固守在且山城的大內義長根本抵擋不住毛利元就的凌厲攻勢，且山城在一天之內就被毛利軍所攻落，大內義長在萬念俱灰的情況下留下一首辭世詩︰「怨艾悄然生，驀然驚覺時，化為滿山風，吹動花四散。」而後就切月復自盡，大內家也因此滅亡。
毛利家在防長攻略結束後取得了周防、長門兩國，境臨北九州一帶，徹底推翻了壓榨自己多年的原主家大內家，毛利元就總算可以安心凱旋返回吉田郡山城了。
大內家這頭西國恐龍的倒下，讓原先的小刺蝟安藝毛利家吃飽了肉、喝足了血，一下子進化為讓鄰近勢力膽寒不已的大怪物。
正所謂得隴望蜀。
毛利元就並不打算止步于兼並大內家的領國，他一邊著手準備東進侵攻與毛利家接壤的尼子領，一邊甚至還想將他的觸手伸進了大友家治下的豐前國，並對當地的國人領主們多加以籠絡。豐前的齋藤家、小原家、本莊家等諸多國人領主也先後勾結毛利家，與大友義鎮交惡。
不僅如此，毛利元就還策反了築前的秋月文種、築後的築紫惟門這些有一定實力的國人領主，對大友義鎮加以掣肘。
《仙木奇緣》
大友義鎮見豐前一國的局勢急轉直下後不得不令戶次鑒連（立花道雪）對這些倒向毛利家的豐前、築前、築後等地的國人領主們進行討伐。
弘治二年，三月。
身在越後府中御館的上杉輝虎著手安排于夏末與武田信玄決戰的部署，她此次甚至要求南出羽的大寶寺家和小野寺家一同出兵參陣。
同時，輝虎還令中條藤資、山本寺定長、管名重國、神保覺廣、七里賴周、藤丸勝俊等將留守加賀；令安田景元、福王寺孝重、平田長景、長景連、桃井義孝、椎名景直、小島職鎮等將留守能登；令莊田定賢、土肥政良、土肥政忠、唐人兵庫正、須田監物等將留守越中；令本莊實乃、大石右馬允、山岸光重等將為府中留守役。
不僅如此，輝虎還下令八條景定和上杉景信二人在關東八國征召軍勢，準備發起對武田領的多路侵攻，使其難以抵御，從而畢其功于一役。
輝虎這次是有一擲乾坤的覺悟，她獨自一人坐在春日山城的毗沙門堂中，坐禪、護摩以定心志，專心策劃著之後的行軍路線和戰術。
當輝虎準備在夏末討伐武田家的命令傳至小田原城後，景定自然不敢耽擱，立即召見了領地位于關東八國的家臣們。
「諸位，越後的山內屋形殿準備在夏末正式討伐惡逆之人武田大膳大夫，希望本家與上杉兵部侍郎一同從阪東出陣，兵分多路攻打武田領。」景定向前來參加評定的一眾家臣宣布了一個重磅消息。
「哦！」在座的一眾家臣們听完這個消息後都開始激動起來。
「主公，武田領經過旱災、蝗災，如今元氣大傷，除非像一向宗門徒眾那樣，老弱婦孺齊上陣，否則難以征召出一支上萬人的軍勢來與我軍相抗衡。」八條宗信已經認為獲得勝利是板上釘釘的事情。他的領地鄰近武田領，他對武田家的虛實早就探得清清楚楚，再加上還有勝沼信就、河西滿秀（彈劾山本勘助被流放出甲斐的南部宗秀之子）等被武田信玄逐出甲斐的原武田家家臣在，根本不愁沒有人來帶路。