龜山城一戰不僅僅是上杉軍在機緣巧合之下重創了毛利家的有生力量，甚至還動搖了毛利家在備前、備中、美作、因幡等國的統治，使得毛利家這個西國霸主的地位搖搖欲墜。同時，也為上杉將軍家將來能順利攻略山陰、山陽兩道奠定了基礎。
就當吉川元春出陣備前遭遇慘敗、穗井田元清被俘、宇喜多直家向上杉將軍家投降等對毛利家諸多不利的消息傳到吉田郡山城之後，毛利元就本就虛弱的病體遭到了極大的打擊，他深知毛利家在備前一國失利以後會造成什麼樣的後果。
而且由于戰死的家臣、旗下國人領主過多，備中、備後兩國很快就會出現可擔當城代、奉行的人才不足以及後繼無法確定的窘況。當然，毛利家再也沒有實力與上杉將軍家抗衡了。一想到這里，毛利元就就開始接連咳血，不久後就不省人事，毛利家的政務也大都由毛利輝元來代為處理。
毛利輝元深知此時正值毛利家的多事之秋，決不能讓自己祖父毛利元就病重的消息傳出去。
為了穩定家中，毛利輝元就只好迅速下令封鎖了吉田郡山城本丸，並嚴令平時負責照顧毛利元就的醫師、小姓、侍女等不得離開本丸一步。
同時，為了挽救對毛利家不利的局勢，毛利輝元就將目光投向了暫時沒有大戰發生的山陰諸國。
很快，毛利輝元就獲得了一份天降大禮——山名家親毛利派的重臣森下道譽、中村春續、鹽冶周防守等人早已不滿山名佑豐親近上杉將軍家，決定在各自的居城之中舉兵，打算倒向毛利家。
毛利輝元得知此事後感到非常高興，當即讓自己的叔父小早川隆景代表自己給森下道譽、中村春續、鹽冶周防守等人致信傳達態度，並向他們承諾︰只要他們願意臣從毛利家，毛利家一定給予優厚的賞賜以及待遇！
為了讓森下道譽、中村春續、鹽冶周防守等人體會到毛利家的誠意，毛利輝元還特意派出外教僧安國寺惠瓊攜帶大量金銀、銅錢作為見面禮。
好事成雙，森下道譽、中村春續、鹽冶周防守等人自然是願意接過毛利家遞來的橄欖枝的。他們隨即向安國寺惠瓊透露一個重要消息——但馬、因幡兩國境目地帶的桐山城只有山名豐國（山名佑豐女婿）所率不滿千人的守軍駐守，非常適合毛利家派兵突襲。另外，眼下上杉將軍家正調集大軍攻略攝津的荒木家、石山本願寺，即便知曉但馬一國發生變數，路途遙遠，再加上但馬一國山路崎區，難以行軍，就算上杉將軍家想要出兵支援山名家也是來不及的。
于是，毛利輝元就此事與福原貞俊、內藤隆春、三吉廣高等數名親信家臣進行商議後，便打算趁著這個機會一舉將毛利家的勢力延伸至但馬一國，從而對播磨、丹後、丹波、美作等國的國人領主們施加壓力，意圖迫使倒向上杉將軍家的國人領主們再度回到毛利家的旗下。
不僅如此，毛利輝元還覺得只要能將但馬一國掌控，那麼就能上杉將軍家支援尼子勝久、山中幸盛、立原久綱等人的通道切斷。只有這樣，毛利家才能有一線生機。
但是，毛利輝元並不知曉的是，他已經墜入了上杉將軍家大老八條景定所布下的陷阱之中。
景定可不敢輕視有著‘西國謀聖’之稱的毛利元就，他可不想讓自己兒子帶著近兩萬的軍勢一去不復返。為此他就打算效彷毛利元就曾經的所作所為，打算來個以其人之道還治其人之身，以智取勝，準備將毛利家的有生力量全部引出，實行殲滅，而後再大舉出兵山陰、山陽兩道。而森下道譽、中村春續、鹽冶周防守等人就是最好的魚餌。
可惜，不管是毛利輝元也好，還是其親信家臣福原貞俊、內藤隆春、三吉廣高等人也罷，竟然都沒有識破景定的計策。
永祿十二年，十月。
毛利輝元定下了出陣山陰諸國的行軍陣容。總大將原本是打算讓吉川元春來擔任，但吉川元春因龜山城一戰的慘敗而拒絕出任，最後毛利輝元就只好讓吉川元春的長子吉川元長來擔任。而副將是由毛利家一門眾、老將熊谷信直（吉川元春岳父）來擔任，軍奉行則是由吉川經家（吉川經安之子）來擔任。
為了激勵參陣的山陰諸將，毛利輝元甚至還開出了很高的賞格︰「生擒山名中務大輔、山名右衛門督者，受封但州一州之地，賞永樂錢兩千貫、白銀五百兩；討取山名中務大輔、山名右衛門督者，也能受封但州一州之地。」
然而，天公不作美。
山陰諸國的大雨從八月一直下到了十月，仍然沒有要停下的跡象，使得毛利軍不論是行軍還是糧草輜重運輸都變得異常困難。
與此同時，三浦貞廣聯合尼子勝久在鳥阪山之戰大獲全勝後，就趁勝在美作一國大肆攻城略地。在短短半個月中已經接連攻落原先被毛利家所控制的通山城、岩屋城、小田城、油木高山城、西屋城等地，將美作的大庭郡、真島郡、久米郡、勝田郡先後壓制。
由于無法得到毛利家的有力支援，以及見上杉將軍家勢大，三星城城主後藤勝基、竹山城城主新免宗貫、菩提寺城城主江見秀清等人為了能確保能本領安堵以及家名存續，就直接連城帶人都投了三浦貞廣，不再繼續臣從毛利家。
而高山城城主草刈重繼、美和山城城主立石久胤、岡本城城主廣戶廣教等美作國人領主仍然執迷不悟。
因為道路阻塞的原因，草刈重繼、立石久胤、廣戶廣教等人只知曉吉川元春、穗井田元清等人已率兩萬余大軍進入備前一國，並不知曉毛利軍已經在龜山城遭遇慘敗、穗井田元清被俘等消息。故而，他們並不願像後藤勝基、新免宗貫、江見秀清等人那樣倒向上杉將軍家一方，反而在自己的居城進行籠城固守，並派遣小股軍勢不斷襲擾尼子勢、三浦勢，使得尼子勝久、三浦貞廣二人在短時間內無法從美作一國抽身，更無法對備前一國的上杉軍進行有效的支援。