呂布因其勇武在並州任職，並州刺史丁原擔任騎都尉，在河內駐扎，任命呂布為主簿，對他很親近。漢靈帝死後，丁原接到何進的徵召，率領軍隊到洛陽，密謀誅殺宦官，被任命為執金吾。適逢何進為宦官所殺，董卓入京，誘呂布殺丁原，進而吞並丁原的軍隊，並任命呂布為騎都尉，同他發誓結為父子，對他十分欣賞信任。呂布善長騎射，膂力過人，被稱為「飛將」，不久又被董卓提拔為中郎將，封都亭侯。
關東軍起兵討董時，呂布亦曾參戰，卻因與將領胡軫不和而被孫堅所敗，最後董卓挾漢獻帝遷都長安。董卓自知自己凶暴，為人所惡，所以時常要呂布作自己的侍衛及守中閣；不過，董卓性格又十分猜疑，曾因小許失意而向呂布擲出手戟，又呂布與董卓的婢女有染，恐怕事情被董卓發覺，所以心中十分不安。之前，由于王允因為呂布是並州的壯士，對他以厚禮相待。自從呂布懷恨董卓後，他去見了王允，述說了董卓差點殺他的經過。王允此時正和士孫瑞、楊瓚等密謀除掉董卓，因此便讓呂布作內應。呂布有些猶豫，說︰「奈何是父子，怎麼好下手呢？」王允說︰「將軍姓呂，本來就非親生骨肉，如今你保全自己的性命還來不及，還說什麼父子！」于是呂布答應了王允，成功刺殺董卓，任職奮武將軍，假節，儀比三司，進封溫侯，與王允同掌朝政。
折疊投靠各方
呂布與貂蟬董卓死後兩個月，其舊部屬李傕和郭汜等本想解散部隊，歸隱田野，途中遇賈詡獻計，召集舊部，攻入京城，呂布守城八日，因城內叟兵叛變，呂布戰敗，于是率兵百余騎兵，帶著董卓的首級殺出武關。在此期間，呂布曾在城北與郭汜單挑決勝負，呂布以矛刺中郭汜，郭汜被左右軍隊所救，雙方遂各自罷兵。
呂布先投靠袁術，但因袁術不滿他自恃有功而十分驕恣、恣兵抄掠，所以被拒絕，于是呂布改投袁紹。在袁紹處，與其聯手在常山會戰張燕，黑山軍有一萬多精兵、幾千騎兵。呂布經常騎著能夠騰躍城牆、飛跨壕溝、名叫赤兔的良馬，與手下猛將成廉、魏越等幾十個人騎馬沖擊張燕的軍陣，有時一天去三四次，每次都砍了黑山軍的首級回來。連續作戰十多天，終于打敗了張燕的軍隊。呂布仗恃自己的戰功，再次向袁紹要求增加軍隊，袁紹不答應，而呂布手下的將士也時時搶劫、掠奪，袁紹開始疑恨他。呂布感覺不安，就請求回洛陽。袁紹同意他的要求，以天子名義任命呂布領司隸校尉，派甲士送呂布而暗中要除掉他。呂布懷疑袁紹打自己的主意，就派人在營帳中彈著箏，自己悄悄逃了出去。半夜那些甲士出動，亂刀砍呂布的床，認為他已經死了，第二天袁紹卻得到呂布還活著的消息，于是下令關閉城門，呂布得以逃到河內，與張楊聯合。袁紹擔心呂布對自己不利，再次派兵追殺呂布，那些士兵都害怕他，追上了也沒有一人敢逼近。途中經過陳留，太守張邈派人迎接呂布，對他大加款待，臨分手時兩人握住對方手臂發誓結好。
折疊爭奪兗州
三英戰呂布興平元年（194年），曹操向東攻打陶謙，派將領武陽人陳宮駐守東郡。陳宮趁機勸說張邈︰「現在天下分裂，英雄豪杰同時嵋起，您擁有十萬人的隊伍，處在可以四面作戰的地方，按劍雄視天下，是可以做人中豪杰，反而被人控制，不是太卑下了嗎？現在本州的軍隊東征，其地空虛，呂布是猛士，善于作戰，英勇無敵，將他接來一同佔據兗州，觀望天下形勢，等候時事的變化好轉，這可以縱橫一世。」
張邈听從陳宮的意見，就同弟弟張超和陳宮等人迎接呂布，請他當兗州牧，佔據濮陽，兗州所屬郡縣一同響應。曹操知道後率領軍隊攻打呂布，兩軍對陣，呂布出戰，先派騎兵沖散青州兵，曹軍陣勢大亂，曹操策馬冒火突圍，燒傷了左掌。此後雙方多次交戰，相持一百多天。這時發生天旱，又有蝗蟲為害，糧食不夠，出現了人吃人。呂布將部隊移到山陽駐扎。
興平二年（195年），曹操將兗州各城全部收復，在鉅野擊敗呂布，呂布東逃投奔劉備。張邈到袁術那裏求救，留下張超帶著家眷部屬駐守雍丘。曹操包圍張超，圍了幾個月，殺了張超和張氏三族。張邈未到壽春，就被他的士卒殺害。呂布見到劉備後，對其非常尊敬，對劉備說︰「我和閣下都是北疆邊境的人。我當時見關東軍起兵，想要誅殺董卓。但我殺了董卓東出，關東諸將卻沒有一個接納我，都想要殺了我。」並請劉備坐在帳中的床上，令妻妾向劉備行禮，酌酒飲食，稱劉備為賢弟。劉備見呂布語言無常，表面以為然之，但心里卻不開心。
折疊雄踞徐州
興平二年（195年），袁術率軍攻打徐州，與劉備相持于盱眙、淮陰。相持一個月，雙方互有勝敗。袁術寫信給呂布，許諾送上二十萬斛大米，誘使其襲擊下邳，于是呂布水陸東下，軍隊抵達下邳西四十里時，劉備的中郎將丹楊人許耽派司馬章誑前來迎接呂布，並向呂布透露了張飛和曹豹相爭，下邳城內大亂，丹陽兵都在西白門城內等待呂布的到來，于是呂布便大舉進軍，早晨到達城下。天亮後，丹陽兵打開城門，呂布坐在城門上，指揮軍隊大破張飛，俘虜劉備的妻妾兒女及其部曲的家眷。
此時，劉備為袁術所敗逃往海西，饑餓疲憊，向呂布請求投降。呂布又惱火袁術不再運糧來，就準備了車馬迎接劉備，讓劉備擔任豫州刺史，派他駐守小沛。呂布自稱為徐州牧。
同年七月，因李傕、郭汜的火拼，漢獻帝從長安東歸，途徑河東，下詔書令呂布迎駕。由于呂布的軍隊沒有儲備足夠的糧食，無法勤王，于是呂布派遣使者上書謝罪。朝廷任命呂布為平東將軍，封平陶侯